Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев / Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев. Лейомиома матки патологическая анатомия


Лекции по Патологической Анатомии. Частный курс. М.А. Пальцев

зева, вызывают сокращения матки, что может привести к раскрытию цервикального канала и выходу опухоли во влагалище. Такие опухоли называют рождающимися — myoma nascens. Они быстро подвергаются некрозу и инфицированию.

Субсерозные лейомиомы в основном связаны с телом матки широким основанием, но иногда могут развиваться только за счет тонкой питающей ножки, тогда они очень подвижны. Их ножка часто подвергается перекруту, что приводит к некротическим изменениям в узлах.

Гистологические разновидности лейомиомы. Обычная лейомиома представлена пучками гладкомышечных клеток, между которыми расположены соединителнотканные прослойки различной степени выраженности. Фиброзная ткань часто бывает практически незаметна в маленьких опухолях, в больших — может замещать значительную часть мышечной массы. Опухоли со значительным количеством или с преобладанием фиброзной ткани называют фибромиомой или фиброидом.

Клеточная лейомиома состоит из мышечных клеток нетипичной округлой формы. Пучки клеток в ней контурируются плохо, однако ядра клеток крупные и хорошо видны. Обычно клетки сохраняют единообразие, митозов мало или они отсутствуют.

Причудливая лейомиома состоит из округлых мышечных клеток и гигантских многоядерных клеток с крупными гиперхромными ядрами. Такая опухоль имеет сходство с саркомой, но малочисленность или отсутствие митозов подтверждают ее доброкачественность.

Лейомиобластома (эпителиоидноклеточная лейомиома) — опухоль

спреимущественно округлыми и полигональными клетками, имеющими слабо базофильную цитоплазму и светлое перинуклеарное пространство. Митозов в ней немного.

Внутривенный лейомиоматоз характеризуется наличием многочисленных гладкомышечных узлов в венах матки.

Некоторые авторы выделяют также лейомиолипому — лейомиому

спримесью зрелой жировой ткани, являющейся результатом жировой метаплазии в лейомиоме.

Влейомиомах часто развиваются вторичные изменения. Они включают: гиалинизацию, мукоидную или миксоматозную дистрофию, кальцификацию, кистозные изменения, жировую трансформацию, некроз и кровоизлияния.

Л е й о м и о с а р к о м а . Лейомиосаркома — злокачественная опухоль из гладкомышечных клеток, она развивается либо в миометрии, либо в строме эндометрия. Обычно эта опухоль развивается de novo, возможность малигнизации лейомиом подвергается сомнению.

studfiles.net

Рак шейки матки. Патологическая анатомия — Студопедия.Нет

⇐ ПредыдущаяСтр 47 из 47

Рак шейки матки — наиболее частая локализация рака матки. При данной локализации рака профилактика, ранняя диа­гностика и лечение позволяют значительно снизить заболеваемость и смертность. Наиболее часто рак шейки матки развивается у женщин в возрасте 40—49 лет, но иногда он возникает у детей и очень пожилых женщин.

Наиболее высок риск при раннем начале половой жизни и частой смене сексуальных партнеров.

Рак шейки матки практически никогда не развивается в неизме­ненной шейке, ему предшествуют диспластические изменения.

Дисплазия эпителияхарактеризуется появлением в толщи эпите­лиального пласта клеток с различной степенью атипии, утратой по­лярности и комплексности. В зависимости от распространенности поражения выделяют три степени дисплазии.

При слабой дисплазии поражение затрагивает лишь нижнюю треть толщи эпителиального пласта,

при умеренной дисплазии поражены нижние 2/3 эпителия,

при тяжелой дисплазии поражение распространяется на верхнюю треть эпителия.

При поражении всей толщи эпителиального пласта диагностируется карцинома insitu. В настоящее время описанные изменения эпителия обозначают также термином ”цервикальная интраэпителиальная неоплазия” (CIN).

CIN1 и CIN2 соответствуют слабой и умеренной дисплазии, соответственно, в понятие CIN3 включены тяжелая дисплазия и карцинома insitu. Эти два процесса объединены вместе потому, что тактика лечения больных при них одинакова, требуется обязатель­ное хирургическое удаление пораженного участка.

В развитии интраэпителиальной неоплазии шейки матки боль­шое значение придается инфекционным заболеваниям, главным об­разом, папилломавирусной инфекции. Различные типы папиллома-вируса обладают разным онкогенным потенциалом. Типы 6, 11 имеют низкий онкогенный потенциал и встречаются преимуществе-но при CIN1 и 2. Наиболее тяжелые изменения вызывают вирусы типов 16, 18, 31, 33.

Выделяют эндо-, экзофитную, смешанную и язвенно-инфильтративную формы роста опухоли, которые во многом определяют особенности клинического течения болезни. Опухоль обычно быстро прорастает окружающую шейку матки клетчатку, мочевой пузырь, прямую кишку. Образуются влагалищно-прямокишечные и влагалищно-пузырные свищи, которые быстро приводят к развитию сеп­тических осложнений.

Микроскопическирак шейки матки чаще всего имеет строение плоскоклеточного рака. Кроме плоскоклеточного, в шейке могут развиться аденокарцинома (чаще — муцинозная), железисто-плос­коклеточный рак, недифференцированный рак и другие виды рака.

Метастазирует рак шейкикак лимфогенно, так и гематогенно. Поражаются лимфатические узлы малого таза, забрюшинные, рет­роградно — паховые лимфатические узлы. Гематогенные метастазы наиболее часто обнаруживаются в легких, печени, костях. Возможны также имплантационные метастазы с развитием карциноматоза брюшины

 

Рак тела матки. Патологическая анатомия

Заболеваемость раком тела матки возрастает в пременопаузе, когда появляются ановуляторные циклы — развитие фолликула не завершается овуляцией, следовательно, не образуется желтое тело, продуцирующее прогестерон. При этом в организме жен­щины развивается относительная гиперэстрогенемия.

Метастазы вначале лимфогенные, затем гематогенные и имплантационные.

Лейомиома матки — это доброкачест­венная опухоль из гладкомышечной ткани, она относится к числу наиболее распространенных опухолей органов репродуктивной сис­темы и наблюдается у 15—30% женщин. Обычно миома встречается у женщин старше 35 лет. В допубертатном периоде и после 60 лет миома матки встречается редко.

Клинически миома матки характеризуется болевым синдромом, мено- и метроррагией, дизурическими расстройствами, запорами. Возможно осложненное течение беременности и родов. Спектр кли­нических проявлений значительно варьирует в зависимости от коли­чества, размеров и расположения узлов.

Патогенез миомы не ясен, однако отмечена ее связь с заболева­ниями состояниями, сопровождающимися избытком эстрогенов, которые считаются главным стимулятором роста миоматозных узлов.

Миомы представляют собой единичные или множественные узлы округлой формы, четко отграниченные от остальной ткани миометрия, на разрезе серовато-белые, волокнистого строения. Чаще всего миоматозные узлы располагаются в теле матки и области дна, реже — на задней и боковых стенках. Еще реже они выявляются в области перешейка и во влагалищной части шейки матки. В подав­ляющем большинстве случаев миоматозные узлы множественные, при этом размеры узлов значительно варьируют. В зависимости от отношения к слоям матки выделяют субмукозные, субсерозные и интрамуральные лейомиомы.

Субмукозные лейомиомы, развивающиеся в непосредственной связи со слизистой оболочкой, являются частым источником маточ­ных кровотечений. Узлы, развивающиеся в области внутреннего зева, вызывают сокращения матки, что может привести к раскрытию цервикального канала и выходу опухоли во влагалище. Такие опухо­ли называют рождающимися — myomanascens. Они быстро подвер­гаются некрозу и инфицированию.

Субсерозные лейомиомыв основном связаны с телом матки широ­ким основанием, но иногда могут развиваться только за счет тонкой питающей ножки, тогда они очень подвижны. Их ножка часто подвер­гается перекруту, что приводит к некротическим изменениям в узлах.

Гистологические разновидности лейомиомы. Обычная лейомиома представлена пучками гладкомышечных клеток, между которыми расположены соединителнотканные прослойки различной степени выраженности. Фиброзная ткань часто бывает практически незамет­на в маленьких опухолях, в больших — может замещать значитель­ную часть мышечной массы. Опухоли со значительным количеством или с преобладанием фиброзной ткани называют фибромиомой или фиброидом.

Клеточная лейомиомасостоит из мышечных клеток нетипичной округлой формы. Пучки клеток в ней контурируются плохо, однако ядра клеток крупные и хорошо видны. Обычно клетки сохраняют единообразие, митозов мало или они отсутствуют.

Причудливая лейомиомасостоит из округлых мышечных клеток и гигантских многоядерных клеток с крупными гиперхромными ядрами. Такая опухоль имеет сходство с саркомой, но малочислен­ность или отсутствие митозов подтверждают ее доброкачественность.

Лейомиобластома (эпителиоидноклеточная лейомиома)— опухоль с преимущественно округлыми и полигональными клетками, имею­щими слабо базофильную цитоплазму и светлое перинуклеарное пространство. Митозов в ней немного.

Внутривенный лейомиоматозхарактеризуется наличием много­численных гладкомышечных узлов в венах матки.

Некоторые авторы выделяют также лейомиолипому— лейомиому с примесью зрелой жировой ткани, являющейся результатом жиро­вой метаплазии в лейомиоме.

В лейомиомах часто развиваются вторичные изменения. Они включают: гиалинизацию, мукоидную или миксоматозную дистро­фию, кальцификацию, кистозные изменения, жировую трансфор­мацию, некроз и кровоизлияния.

Лейомиосаркома — злокачественная опу­холь из гладкомышечных клеток, она развивается либо в миометрии, либо в строме эндометрия. Обычно эта опухоль развивается denovo, возможность малигнизации лейомиом подвергается сомнению.

Лейомиосаркома может расти в виде интрамурального узла или экзофитно, в полость матки. Узел обычно одиночный, имеет мягкую консистенцию, нечеткие границы, очаги некроза и кровоизлияний.

Микроскопически лейомиосаркома представлена пучками гладкомышечных клеток с гиперхромными ядрами разной величины и формы. Характерна повышенная митотическая активность, что позволяет отличить эту опухоль от лейомиом. Вариантами лейомиосарком являются эпителиоидная и миксоидная лейомиосаркомы. Опухоль рано дает гематогенные метастазы, часто рецидивирует. Показатель 5-летней выживаемости не превышает 40%.

Рак эндометрия, как правило, возникает в постменопаузальном периоде и сопровождается патологичес­ким маточным кровотечением. В числе состояний, предраспо­лагающих к возникновению такой карциномы, следует назвать гиперплазию эндометрия, эстрогенсекретирующие опухоли яичника, заболевания, по поводу которых пациентка получает длительное лечение эстрогенами.

Макроскопическирак эндометрия характеризуется либо лока­лизованным полипообразным ростом, либо диффузным распро­странением по всей полости органа и поражением всего эндо­метрия. За пределы матки опухоль проникает путем прямой ин­вазии через миометрий и околоматочные ткани. Распростране­ние в широкую связку матки делает опухоль пальпируемой при влагалищном исследовании.

Рак эндометрия метастазирует сначала в региональные лимфатический узлы (тазовой области), затем гематогенным путем в легкие, печень, кости и другие органы. Иногда трубное и (или) лимфогенное распространение сопровождается широ­ким поверхностным поражением брюшины.

Более 85 % рако­вых опухолей эндометрия представляют собой аденокарцшюмы. В высокодифференцированных аденокарциномах (1-й степени, G1) хорошо видна железистая структура паренхимы опухоли. При умеренной гистологической дифференцировке (2-й степени, G2) оформленные раковые железы чередуются с солидными пластами паренхимы. Низкодифференцированный рак (3-й степени, G3) характеризуется преобладанием солидных эпителиальных пластов, в которых едва различимы железистые структуры, но максимально выражены ядерная атипия и митотическая активность. У 2—12 % больных в опухолевой паренхи­ме обнаруживают очажки с плоскоклеточной дифференцировкой. Такие опухоли относят к железисто-плоско клеточному раку или аденокарциномам с плоско клеточной метаплазией. Встречаются также аденокарциномы сосочкового и светлоклеточного типов, которые также относят к 3-й степени (G3).

 

 

Дата добавления: 2018-04-15; просмотров: 31; ЗАКАЗАТЬ РАБОТУ

studopedia.net

"Доброкачественная метастазирующая лейомиома" тела матки - Архив патологии - 2012-06

Лейомиома тела матки — самая распространенная гинекологическая опухоль у женщин репродуктивного возраста [1]. Доброкачественная метастазирующая лейомиома (ДМЛ, код ICD.0-8898/1) — редкий феномен, характеризующийся множественными доброкачественными лейомиомами (метастазами) в органах и тканях у пациенток, имеющих лейомиому матки, при отсутствии данных о другом опухолевом процессе [2].

Чаще всего очаги ДМЛ встречаются в легких [3], но могут выявляться в забрюшинном пространстве, полости малого таза [4], сердце [5], нижней полой вене [6], лимфатических узлах забрюшинного пространства и малого таза [7], большом сальнике, правом предсердии, мышцах конечностей [8], черепе [9], молочной железе [10]. Однако множественные очаги опухоли в лимфатических узлах при ДМЛ встречаются редко и в литературе имеются крайне скудные данные о прогнозе и лечении больных с метастазами ДМЛ в лимфатических узлах.

ДМЛ характеризуется низкой митотической активностью, отсутствием ядерного полиморфизма и признаков инвазии, за исключением множественных отдаленных поражений (метастазов), длительным течением. Метастазы представляют собой активно растущие опухоли, чаще всего возникающие у женщин репродуктивного возраста, имеющих лейомиому матки на момент их обнаружения или в анамнезе [11]. Поскольку локализация данных опухолей различна, то терминология варьирует от диссеминированного перитонеального лейомиоматоза (при лейомиомах в брюшной полости и полости малого таза) до интравенозного лейомиоматоза (при лейомиомах в полостях сосудов и сердца).

Факторы риска определены нечетко, однако имеются данные о том, что большинство пациенток до обнаружения метастазов подвергались диагностическому выскабливанию, миомэктомии или гистерэктомии, которые рассматриваются как предрасполагающий фактор к развитию ДМЛ. Другим подтверждением теории метастазирования является то, что лейомиома легких встречается крайне редко и, кроме того, при ДМЛ в легких опухоли имеют рецепторы эстрогенов и регрессируют под воздействием лечения [2].

Патогенез ДМЛ остается неясным, однако предполагается, что он сходен с патогенезом эндометриоза [12]. Данное заболевание часто возникает у женщин репродуктивного возраста и тесно связано с гормональной стимуляцией. Поэтому такие звенья патогенеза эндометриоза, как гормональная стимуляция, лимфогенное и гематогенное распространение, целомическая метаплазия и интраперитонеальная имплантация, можно применить для объяснения ДМЛ.

Гормональная стимуляция. В части случаев ДМЛ в опухоли были обнаружены рецепторы не только эстрогенов, но и прогестерона, и лютеинизирующего гормона [11, 13, 14]. Отмечается увеличение распространенности ДМЛ при воздействии эстрогенов или повышенном эндогенном уровне эстрогенов [15, 16], во время беременности описан регресс опухоли [17]. Регрессия опухоли наблюдалась после оофорэктомии [11], в менопаузе [18], при использовании агонистов гонадотропин- и рилизинг-гормона [19], мегестрола [20], ингибиторов ароматазы Р-450 и селективных модуляторов эстрогенов [11]. Однако в редких случаях ДМЛ возникала у женщин репродуктивного возраста, не получавших заместительную гормональную терапию [21]. Таким образом, теория гормональной стимуляции не может объяснить все случаи возникновения ДМЛ.

Перитонеальное распространение. В последние 3 года появилось много сообщений о ДМЛ, возникающих после диагностического выскабливания полости матки, лапароскопической или абдоминальной миомэктомии и гистерэктомии по поводу лейомиомы тела матки [22]. Возможно, фрагменты лейомиомы матки имплантируются в области места стояния лапаропорта при извлечении опухоли или закрепляются на стенках брюшной полости и полости малого таза при кусковании опухоли. Данная теория может объяснить лишь случаи перитонеального лейомиоматоза.

Лимфогенное и гематогенное распространение. Возможно, фрагменты лейомиомы попадают в венозное русло или лимфатические сосуды в процессе хирургической операции и в дальнейшем распространяются в другие органы [7, 22].

Целомическая метаплазия. Диссеминированный перитонеальный лейомиоматоз может быть представлен поражениями, происходящими из субмезотелиальной мезенхимы [4]. Вероятно, данные опухоли возникают из субцеломических мезенхимальных клеток, которые дифференцируются в миобласты под влиянием гормональных факторов [22].

Клиническая характеристика

ДМЛ часто протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при лапаротомии, лапароскопии, ультразвуковом исследовании или рентгенографии. Пациентки редко предъявляют жалобы на дискомфорт в области живота, кровянистые выделения из половых путей, некоторые самостоятельно обнаруживают объемные образования в брюшной полости. Большинство пациенток имеют в анамнезе лейомиому матки, миомэктомию или гистерэктомию по поводу лейомиомы [3, 22].

Гистологическая характеристика

Для подтверждения диагноза ДМЛ необходима биопсия. Размер узлов, как правило, варьирует от 0,5 до 50 мм. Опухоли плотные, четко отграничены от окружающих тканей, на разрезе белесоватого цвета, волокнистого вида [14]. Гистологически ДМЛ представляет собой типичную или клеточную лейомиому, для которой характерна пролиферация гладкомышечных клеток, иногда с единичными митозами, минимальной ядерной атипией, отсутствием очагов некроза [23]. В составе узлов могут встречаться фибробласты, децидуальные клетки и редко — эндометриальные стромальные клетки [15].

При иммуногистохимическом исследовании выявляются маркеры гладкомышечных клеток — десмин, гладкомышечный актин, мышечно-специфический актин, кальдесмон, а также виментин, рецепторы эстрогенов, прогестерона и лютеинизирующего гормона [13, 24].

Рецидивирование и малигнизация

ДМЛ является доброкачественной опухолью, характеризуется медленным ростом, однако имеет потенциальный риск рецидива и озлокачествления. Иногда рецидив возникает в менопаузе, несмотря на предыдущую оофорэктомию [15]. Описаны случаи выполнения повторной лапаротомии по поводу рецидива ДМЛ [25]. Во всех случаях ДМЛ прогрессирование или рецидив в течение 1-го года должен рассматриваться как возможный признак малигнизации [15]. При адекватном лечении ДМЛ имеет благоприятный прогноз [26].

Дифференциальная диагностика

ДМЛ необходимо дифференцировать от лейомиосаркомы — крайне агрессивной опухоли, которая составляет до 5% всех злокачественных новообразований матки [27—29]. Основными критериями для постановки диагноза лейомиосаркомы матки является высокая митотическая активность (не менее 6 митозов в 10 полях зрения), наличие очагов некроза, клеточная атипия. Однако эти показатели не являются достаточно специфичными [30]. Поэтому морфологические критерии не всегда эффективны при дифференциальной диагностике ДМЛ с лейомиосаркомой. Некроз и клеточная атипия нередко наблюдаются в доброкачественных опухолях, а подсчет фигур митоза требует тщательной вырезки материала и высокого качества препаратов. Кроме того, возникают сложности в оценке характера процесса при «пограничном» числе митозов (4—5 в 10 полях зрения). Оценка пролиферативной активности опухоли (индекс Ki-67) может служить лишь вспомогательным методом. Более точным способом, позволяющим достоверно дифференцировать лейомиому и лейомиосаркому, является молекулярно-генетическое исследование.

Лейомиосаркому относят к опухолям, имеющим многочисленные хромосомные аномалии [31]. Для данного типа сарком характерны аллельные делеции — потеря гетерозиготности и микросателлитная нестабильность локусов 3p, 9p, 10p, 10q [32—38], которые могут являться как чувствительным маркером опухолевых клеток, так и внешним проявлением дестабилизации генома, характерного для опухолевых клеток. В хромосомных районах 3p, 9p, 10p, 10q располагаются гены-супрессоры опухолевого роста FHIT, PTEN, P16ink4a. Возможно, нестабильность микросателлитов этих регионов приводит к инактивации этих генов. Описанные повреждения в лейомиоме не встречаются [39].

В отделении патологической анатомии МНИОИ им. П.А. Герцена разработана молекулярно-генетическая тест-система для дифференциальной диагностики пролиферирующей клеточной лейомиомы и лейомиосаркомы матки, которая использовалась в качестве дополнительного метода [40]. Тест-система состоит из 6 высокополиморфных микросателлитных маркеров: D10S1146, D10S1213, D10S218, D10S24, D9S942, D3S1295, расположенных в хромосомных районах 10q22.1, 10q26.13, 10q22.1, 10p13, 9p21.3, 3p14.3 соответственно. Специфичность и чувствительность разработанной тест-системы составляет 96 и 95% соответственно.

Для генетического исследования используют образцы опухолевой и нормальной тканей пациента. На гистологическом препарате опухолевые клетки должны составлять более 70% всех клеток. При отсутствии гистологического препарата нормальной ткани используют образец периферической венозной крови пациента. ДНК для анализа выделяют из материала, фиксированного в формалине с последующей парафинизацией, с помощью коммерческого набора ДНК-Сорб (В/АМ) («ИнтерЛабСервис», Россия) и/или набора QIAamp DNA FFPE Tissue kit («QIAGEN», Германия) в соответствии с инструкциями производителя. Идентификацию потери гетерозиготности и/или микросателлитной нестабильности проводят путем микросателлитного анализа, представляющего собой полимеразную цепную реакцию с соответствующими праймерами.

Потерю гетерозиготности оценивают как ослабление или отсутствие полосы одного из аллелей на электрофореграмме относительно нормальной ткани/периферической венозной крови пациента. Микросателлитная нестабильность устанавливается как появление дополнительной полосы на электрофореграмме относительно нормальной ткани/периферической венозной крови пациента.

Описанная методика позволяет значительно повысить точность диагностики высокодифференцированной лейомиосаркомы матки. Однако до настоящего времени мы применяли данный метод в сомнительных случаях, при наличии клеточной лейомиомы с «пограничным» числом митозов (4—5 в 10 полях зрения). Особый интерес представляло исследование метастазирующей лейомиомы без морфологических признаков малигнизации.

Приводим наше наблюдение.

Пациентка 54 лет, поступила в МНИОИ им. П.А. Герцена 30 января 2012 г. с диагнозом: лейомиома тела матки, двусторонняя цистаденома яичников. При клиническом обследовании патологических очагов в других органах, в том числе легких, не обнаружено. В анамнезе — диагностическое выскабливание полости матки по поводу простой гиперплазии эндометрия 2 года назад. Выполнено хирургическое лечение в объеме лапароскопической экстирпации матки, двусторонней аднексэктомии с удалением уплотненного увеличенного лимфатического узла тазовой клетчатки.

При макроскопическом исследовании операционного материала матка увеличена до 27×26×20 см, полость матки щелевидная, деформирована извне, эндометрий сероватого цвета. Миометрий серо-розовый с субсерозным узлом, диаметром 25 см. На разрезе — опухоль белесовато-розового цвета, волокнистого вида с крупными очагами некроза, миксоматоза, кровоизлияний. В миометрии имеются другие опухолевые узлы размером 1—15 см, один из которых с полостью диаметром 10 см. Узлы белесоватого цвета, волокнистого вида. Лимфатический узел диаметром 1,5 см, плотный.

Гистологическое исследование: в матке — множественные узлы пролиферирующей лейомиомы, некоторые с обширными участками некроза, до 4—5 митозов в 10 полях зрения (см. рисунок, г, д).Рисунок 1. Доброкачественная метастазирующая лейомиома матки: гистологическое и молекулярно-генетическое исследование. а — очаг опухоли в лимфатическом узле. ×20; б — тот же очаг. ×100; в — тот же очаг в лимфатическом узле, аналогичный по строению первичной опухоли матки. ×400; г — клеточная лейомиома первичной опухоли тела матки. ×400; д — первичная опухоль с большим количеством клеток, без признаков атипии. ×630; е — электрофореграмма без изменений в локусах D10S1146, D10S1213 и D10S218 в нормальной и опухолевой тканях и метастазе, микросателлитный анализ на примере локусов D10S1146 (10q22.1), D10S1213 (10q26.13), D10S218 (10q22.1). а—д — окраска гематоксилином и эозином. Эндометрий фазы секреции. В одном исследованном тазовом лимфатическом узле обнаружен очаг опухоли аналогичного строения (см. рисунок, а—в). В шейке матки — наботовы кисты. Маточные трубы обычного строения. В яичниках — атретические тела, фолликулярные и простые серозные кисты. Для заключения о потенциале злокачественности опухоли нами было предпринято молекулярно-генетическое исследование.

По данным молекулярно-генетического исследования материала парафиновых блоков опухоли, смежной нормальной ткани яичника и метастаза в лимфатическом узле, в локусах D3S1295, D9S942, D10S1213, D10S1146, D10S24, D10S218 потери гетерозиготности и микросателлитной нестабильности, характерных для лейомиосаркомы матки, не обнаружено (см. рисунок, е).

Таким образом, с учетом данных морфологического и молекулярно-генетического исследований диагностирована метастазирующая лейомиома (код ICD.0-8898/1).

ДМЛ — редкая опухоль с неясным патогенезом. Несмотря на доброкачественные гистологические характеристики, ДМЛ имеет потенциальный риск рецидивирования и малигнизации. В настоящее время наиболее достоверным методом, позволяющим провести дифференциальную диагностику между ДМЛ и лейомиосаркомой матки, является генетическое исследование потери гетерозиготности и микросателлитной нестабильности в опухоли.

В приведенном клиническом наблюдении молекулярно-генетическое исследование проводилось не только на опухолевом материале и морфологически неизмененной ткани яичника, но и на материале, полученном из метастаза в лимфатическом узле, для определения единого происхождения опухоли в матке и лимфатическом узле и выявления доброкачественной или злокачественной природы этих новообразований.

Несмотря на то что термин ДМЛ широко принят в мировой литературе, ни данные опухоли, ни метастазы не имели морфологических или генетических признаков злокачественности, поэтому мы считаем, что термин «системный лейомиоматоз» лучше отражает суть процесса.

www.mediasphera.ru

Современное лечение больных лейомиомой матки | EUROLAB

Профессор В.П. Козаченко

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Лейомиома матки является наиболее распространенной доброкачественной опухолью женских половых органов, выявляемой у 20–25% женщин репродуктивного возраста [1]. Истинная же заболеваемость значительно выше, так как только 20–50% пациенток с этой патологией имеют симптомы, обусловленные наличием опухоли.

Хотя в последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении патогенеза лейомиомы, этиология ее остается неизвестной.

Отсутствует единое общепризнанное мнение о характере лечебной тактики у больных лейомиомой. Несмотря на достижения лекарственной терапии у пациенток с этой патологией приходится констатировать, что хирургический метод является по–прежнему ведущим [2].

Показаниями к оперативному лечению являются: повторяющиеся маточные кровотечения, приводящие к возникновению малокровия; стойкий болевой синдром, требующий применения анальгетиков; нарушение функции соседних с маткой органов (мочевого пузыря и прямой кишки), проявляющееся соответственно учащением или затруднением мочеиспускания и запорами; быстрый рост опухоли (более 4 недель в течение года), размеры опухоли, превышающие величину матки при 14–недельной беременности [3].

Выбор объема оперативного вмешательства у больных лейомиомой матки является дискутабельным. Операция в объеме надвлагалищной ампутации матки обеспечивает снижение частоты повреждения мочевых путей и уменьшение числа нарушений сексуальной функции после операции. К сожалению, не у всех больных лейомиомой матки своевременно выявляется сопутствующая патология (гиперпластический процесс эндометрия и эндоцервикса, аденомиоз). Кроме того, у больных после надвлагалищной ампутации матки могут возникать рецидивы опухоли и другая патология в шейке матки [2].

В настоящее время у хирургического лечения больных с большими лейомиомами матки появилась альтернатива – эмболизация маточных артерий. Методика эмболизации маточных артерий используется в медицине последние два десятилетия в качестве метода остановки послеродовых кровотечений и в других акушерско–гинекологических ситуациях.

В 1990 году Jacques Ravina применил эмболизацию маточных артерий в качестве подготовительного этапа перед операцией удаления матки. При этом он установил, что у некоторых больных после эмболизации исчезали беспокоившие их симптомы и отпадала необходимость в самой операции. Позднее он предложил использовать эмболизацию маточных артерий в качестве самостоятельного метода лечения.

Эмболизация маточных артерий может быть произведена при любых размерах миоматозных узлов. Исключение составляют субсерозные лейомиомы на ножке и подозрение на наличие злокачественной опухоли гениталий. Кроме того, эта операция противопоказана при почечной недостаточности, воспалительном процессе в органах малого таза, наличии венозно–артериального порока развития, васкулита, аллергии на контрастное вещество и неуправляемой коагулопатии [4].

Под влиянием эмболизации маточных артерий возникает некроз миоматозных узлов, при этом неизмененный миометрий страдает в меньшей степени. Объясняется это тем, что артерии, питающие миоматозные узлы, – концевые, а миометрий имеет богатое коллатеральное кровоснабжение. В случае отсутствия эффекта от эмболизации маточных артерий можно использовать другие методы лечения больных лейомиомой матки, а возможные хирургические вмешательства выполняются при этом со снижением риска повышенной кровопотери [4].

Лейомиома матки является гормонально–зависимой опухолью, поэтому при лечении этого заболевания представляется перспективным применение препаратов, блокирующих гонадотропную функцию гипофиза. В эту группу лекарственных средств входит гонадотропин–рилизинг–гормон (ГнРГ), представляющий собой пептид, состоящий из 10 аминокислот. Две из них (в положении 2 и 3) ответственны за биологическую активность, а три (в положении 1, 6 и 10) – за связывание с рецепторами клеток гипофиза. Аминокислоты в положении 6,7 и 9,10 расщепляются аминопептидами [5,6]. Изменение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать его агонисты. Первый агонист ГнРГ (а–ГнРГ) – лепролид–ацетат – синтезирован в 1974 году. Он обладает значительно большей биологической активностью по сравнению с эндогенным гонадотропин–рилизинг–гормоном.

Синтетические аналоги ГнРГ имеют повышенное сродство к его рецепторам, выраженную устойчивость к разрушающему действию ферментов, а также замедленный метаболизм, приводящий к увеличению периода их полураспада.

Постоянное длительное применение а–ГнРГ вначале ведет к связыванию значительной части рецепторов клеток гипофиза и транзиторному повышению уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола в сыворотке крови, а в последующем в процессе введения а–ГнРГ происходит исчезновение рецепторов с поверхности клеток гипофиза.

В настоящее время получено более двух тысяч а–ГнРГ с созданием более 12 их коммерческих типов. В Российской Федерации зарегистрированы следующие ГнРГ: трипторелин (Диферелин), гозерелина–ацетат, нафарелин и бусерелин. Диферелин вводится в\м в дозе 3,75 мг, гозерелина–ацетат – п/к по 3,6 мг. Оба препарата вводятся на 2–4 день менструального цикла, 1 инъекция – каждые 28 дней в течение 4–6 месяцев. Нафарелин и бусерелин применяются в виде эндоназальных спреев в дозе 900 мкг в сутки. Суточная доза лекарственного средства вводится равными порциями (разовая доза препарата составляет 150 мкг) по одному впрыскиванию в каждый носовой ход три раза в сутки с интервалом в 6–8 часов, на первый или второй день менструального цикла.

Механизм действия а–ГнРГ, результатом которого является уменьшение размеров матки и узлов лейомиомы, до настоящего времени в полной мере не изучен.

В 1983 году М.Filicori [7] впервые сообщил об успешном лечении больных лейомиомой матки с помощью а–ГнРГ. В настоящее время имеется большое число публикаций, в которых приводятся результаты использования а–ГнРГ при этой патологии.

Наиболее отчетливый эффект применения а–ГнРГ у больных лейомиомой матки заметен после 3–4 месяцев лечения с последующим его снижением после 6 месяцев [8,9].

Как показали R. Hackenberg [9] и соавт., проводившие лечение 27 пациенток гозерелина–ацетатом в дозе 3,6 мг каждые 28 дней в течение 3 месяцев, уменьшение размеров узлов лейомиомы отмечалось: у половины из них более чем на 50%, у трети больных – на 10–50%, эффект отсутствовал у 18% больных.

Интерес представляет тот факт, что уже после первой инъекции а–ГнРГ можно составить представление о возможном эффект его применения, оценивая динамику уменьшения величины матки [10].

При сравнительном анализе морфологических изменений, проведенных J.N. Gutmann с соавт. [11] в оперативно удаленных узлах лейомиомы у 12 пациенток, получавших а–ГнРГ до операции, и у 24 пациенток, не получавших его, не выявлено различий в частоте выявления отека, некроза, ишемии, фиброза и кальциноза.

Заслуживает внимания сообщение S.Harding и соавт. о пациентке 19 лет, страдавшей лейомиомой матки. После второй инъекции гозерелина–ацетата у нее появились боли в животе. При ультразвуковой компьютерной томографии был обнаружен асцит в значительном количестве. С диагностической целью была произведена лапароскопия с удалением 5 литров асцитической жидкости и биопсия узла лейомиомы. При патоморфологическом исследовании выявлены дегенеративные изменения узла лейомиомы при отсутствии признаков его малигнизации. Пациентке произведена миомэктомия.

Вышеприведенное наблюдение свидетельствует о том, что применение а–ГнРГ не приводит к озлокачествлению лейомиом матки, хотя клинически это можно подозревать.

Наиболее частыми симптомами лейомиомы матки являются мено– и метроррагии, приводящие ко вторичной анемии [1]. Стойкая аменорея, обусловленная введением агонистов гонадолиберина, приводит к повышению содержания гемоглобина, гематокрита, концентрации сывороточного железа [13]. Особо заметное повышение содержания гемоглобина отмечено у пациенток с его низким уровнем до начала лечения. При этом изменение содержания гемоглобина в периферической крови не было связано с проведением гемостимулирующей терапии.

Вместе с тем отмечено неблагоприятное влияние а–ГнРГ на женский организм, выражающееся в возможном появлении приливов, потливости, сухости во влагалище, депрессии, нервозности, понижении либидо, появлении периферических отеков. Одним из серьезных негативных эффектов применения а–ГнРГ является снижение плотности костной ткани, определяемое с помощью денситометрии [13].

Прекращение гормональной терапии приводит к восстановлению менструального цикла через 2–3 месяца после отмены препарата и быстрому повторному росту матки и лейомиомы до первоначальных размеров [14].

Особое значение имеет применение а–ГнРГ при подготовке больных к оперативному лечению в условиях медикаментозной псевдоменопаузы. Изменения кровоснабжения матки под влиянием препаратов приводят не только к уменьшению величины узлов лейомиомы, но также к снижению кровопотери при последующем оперативном лечении. Так, по данным А. Friedman и соавт. [8], применение агонистов гонадолиберина в дозе 3,75 мг в течение 3–4 месяцев перед операцией приводило к значительному уменьшению кровопотери во время миомэктомии.

В последнее время оперативное лечение больных лейомиомой матки все чаще проводится с использованием лапароскопического доступа. Последний особенно предпочтителен у пациенток, страдающих лейомиомой матки и бесплодием. Миомэктомия, выполненная лапароскопическим путем, снижает риск развития спаечного процесса в малом тазу. Серьезные трудности возникают при удалении лапароскопическим путем лейомиомы больших размеров при низком интралигаментарном расположении узлов и ограниченной подвижности матки.

По данным В.И. Кулакова и соавт. [16], при лечении больных лейомиомой матки необходимо комбинировать применение агонистов гонадолиберина с целью уменьшения размеров опухолевых узлов перед операцией и проведение последующей миомэктомии лапароскопическим доступом. При этом заметно улучшаются условия хирургического лечения.

Было проведено сравнительное изучение эффективности применения Диферелина (трипторелина) и гозерелина–ацетата при подготовке больных к консервативной миомэктомии, при этом было показано, что все побочные эффекты выражены в меньшей степени у больных, у которых был использован Диферелин, по сравнению с таковыми при приеме гозерелина–ацетата.

Представляется целесообразным назначение а–ГнРГ и в послеоперационном периоде, что приводит к улучшению результатов хирургического вмешательства. При использовании препаратов сохраняется состояние гипоэстрогении с предотвращением венозных кровотечений, образования гематом и спаек в брюшной полости.

В случае получения хорошего клинического результата от монотерапии а–ГнРГ либо от ее комбинации с консервативной миомэктомией показано проведение реабилитационных мероприятий. Если больная заинтересована в последующей реализации репродуктивной функции, то при наличии показаний проводится стимуляция овуляции либо экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона в полость матки. При отсутствии заинтересованности пациентки в беременности реабилитационный этап включает применение препаратов, стабилизирующих достигнутый эффект и предупреждающих рецидив возникновения или рост имеющихся узлов лейомиомы матки. С этой целью применяют микродозированные комбинированные оральные контрацептивы, обеспечивающие защитный эффект [17].

Применение оральных контрацептивов приводит к нормализации менструального цикла, уменьшению объема кровопотерь, предупреждению развития гипрепластических процессов в эндометрии, устранению синдрома предменструального напряжения и явлений альгоменореи.

В заключение следует указать, что агонисты гонадолиберина могут быть использованы в качестве эффективного предоперационного лечения, позволяющего проводить более щадящие реконструктивные операции на матке с применением современных технологий. Препараты могут также применяться при проведении первичного медикаментозного лечения пациенток в перименопаузальном периоде, что позволяет избежать у них оперативного вмешательства.

Лечение агонистами гонадотропин–релизинг–гормона имеет особое значение у пациенток с маточными кровотечениями и малокровием. Их применение не только восстанавливает основные показатели периферической крови, но и уменьшает возможный риск оперативного лечения. Изменение плотности костной ткани не имеет существенного клинического значения при длительности лечения до полугода и у большинства пациенток обратимо после окончания терапии.

Литература:

1. Вихляева Е.М.., Паллади Г.А. Патогенез, клиника и лечение миомы матки. – Кишенев, 1982

2. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Киселев С.С. //В книге «Эндоскопия в гинекологии»– изд. Пантори, Москва, 1999, с.79–93.

3. Киселев С.И. Современные к подходы к хирургическому лечению миомы матки. Дисс. д–р мед. наук, М, 2003

4. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2002; Т.1; №2, с. 86–89.

5. Бодяжина В.И., Сметник В.П., Тумилович В.П. Руководство по неоперативной гинекологии. М., Медицина, 1990

6. Сметник В.П.// Проблемы репродукции.– 1995, №2, с 8–14

7. Filicori M. et al// Am J Obst Gyn –1983 Vol 147 p 626 – 627

8. Friedman A.J. et al// Fertil and steril –1992Vol 58, p 413–415

9. Frackenberg R. et al.// Eur J Obstet Gynec. – 1992 ; Vol. 45 p125–129

10. Gesenhoes T. et al // Fertil and steril –1992Vol 57, p 161–168

11. Gutmann J.N. et al // Fertil and steril –1994Vol 61, p 622–626

12. Harding S.G., McMillan L. // Brit J Obstet Gynec.– 1993 Vol 100, p 1054–1056

13. Савельева Г.М. и соавт.// Вестник Росс. ассоц. акуш–гинекол.– 2000, № 3–4, с. 72–76.

14. Comite F.// Obstet, Gynec. Surv.– 1989, Vol 44 p. 319–325

15. Кулаков В.И., Адамян Л.В.// Новые технологии в гинекологии – изд. Пантори, М., 2003 с 3–11

16. Кулаков В.И., Гаспаров А.С., Волков В.И.// Материалы международного симпозиума 24 ноября 1993, М., 1994 с 62–65.

17. Тихомиров А.Л. // Гинекология 2002 №4 с 24–27

Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.

www.eurolab.ua

причины, признаки, симптомы, методы лечения

Лейомиома матки

Миома матки: что это за болезнь

Миома матки – заболевание женского репродуктивного органа, которое характеризуется доброкачественной гистологической структурой. Данное новообразование матки находится в виде миоматозных узлов, которые могут располагаться в различных слоях данного органа. Этиопатогенез миомы матки до конца не изучен, в основе лежат несколько теорий образования доброкачественных узлов. К этим теориям относятся иммунологическая, вирусная, теория не наступившей беременности, вследствие которой клетки, которые готовятся к наступлению беременности, ежемесячно начинают активно делиться, а при отсутствии, подвергаются апоптозу. Однако, в силу влияния различных факторов данные клетки не до конца нивелируются, а из них образуется субстрат для роста миоматозного образования.

Также выделяют несколько следующих причин возникновения данной нозологической формы:

  • Генетический фактор образования миоматозных узлов.
  • Выполнение внутриматочных вмешательств, таких как медикаментозный аборт при помощи острого кюретажа полости матки, фракционно-диагностических выскабливание. Также провоцирующим фактором может быть применение внутриматочной спирали.
  • Частые инфекционно-воспалительные заболевания репродуктивной системы женщины.
  • Обильное длительное воздействие психоэмоциональной нагрузки.
  • Отсутствие здорового образа жизни, а также регулярных физических нагрузок.
  • Соматическая патология, в том числе и разнообразные эндокринопатии по типу сахарного диабета.

Сколько бы ни было теории, их смысл сводится к одному - зарождение в мышечном слое матки (миометрии) одной патологической, видоизмененный клетки, которая под действием провоцирующих факторов, гормонального воздействия начинает пролиферировать, размножаться и образовывать миоматозный узел. Данные патологические новообразования являются эстроген зависимыми, то есть их рост прямо пропорционален количеству воздействующих эстрогенов на гладкомышечные клетки. Так считалось до недавнего времени, пока ученые не обнаружили прогестерон зависимые узлы, которые не поддавались лечению гестагенами, а наоборот, увеличивались под их воздействием.

Классифицироваться доброкачественные миоматозные образования могут согласно нескольких характеристик. По локализации новообразования миома матки подразделяются на:

  • Лейомиома тела матки: что это такое? Это узловое новообразование, сформированное в стенке самого репродуктивного органа;
  • Лейомиома тела матки: что это такое? Это узловое новообразование, сформированное в стенке самого репродуктивного органа;
  • Миоматозные образование перешейка – это опухоли доброкачественной природы, локализованные между телом и шейкой матки;
  • Миоматозные узлы шейки матки – название говорит само за себя, но стоит уточнить, что данная локализация миоматозных узлов является наиболее неблагоприятной для зачатия потомства, так как может представлять механическое препятствие для проникновения спермы мужчины в матку, то есть обтурировать цервикальный канал. Такие женщины часто обращаются к акушеру-гинекологу за медицинской помощью с жалобами на отсутствие наступления беременности от одного года и более, то есть, с диагнозом бесплодие.
Фото: (название раздела)

По отношению к слоям матки доброкачественные узловые опухоли делятся на:

  1. лейомиома матки субсерозная;
  2. лейомиома матки узловая субмукозная;
  3. интрамуральная лейомиома матки, что это такое рассмотрим ниже.

Также существует отличие гистологической структуре узловых доброкачественных новообразований в матке. Среди них различают фиброму, которая характеризуется наличием в большей степени соединительнотканных волокон, которые образуют данные миоматозный узел. Миома, гистологическая структура которой характеризуется наличием гладкомышечной ткани. А также выделяют фибромиому, которая является сочетанием вышеуказанных видов патологических узловых новообразований.

Субсерозная лейомиома матки: что это такое

Субсерозная миома - это новообразование, которое направляется из миометрия в сторону брюшной полости и располагается в подбрюшинном слоя матки. Данные узлы пропальпировать при гинекологическом осмотре не составит проблем, как для акушера-гинеколога, так и для врача ультразвуковой диагностики увидеть на экране аппарата.

При лапароскопии узлы будут выглядеть как образование округлой формы на широкой, так и на тонкой ножке. Такая миома матки может оказывать значительное давление на смежные органы и вызывать выраженную клиническую симптоматику.

Что такое лейомиома матки интрамуральная

При данной нозологической форме миомы матки узел локализован между серозный и слизистой оболочкой матки, то есть находится в толще репродуктивного органа. Такие миоматозные образования приводят к увеличение размеров матки, однако, пропальпировать их при исследование, скорее всего, не удастся.

Подслизистая лейомиома матки: что это такое

Такое патологическое образование также называют субмукозная лейомиома матки, что это? Данный вид доброкачественных новообразований растет из мышечного слоя в полость матки, тем самым, меняя конфигурацию и деформируя ее полость. Это наиболее неблагоприятная форма миомы матки для репродуктивной функции женщины, а также форма, которая даёт выраженную клиническую симптоматику, по которой сразу же можно заподозрить патологический процесс. Это такие симптомы, как кровотечения, которые могут быть менструальные, так и межменструальные, бесплодие, болевой синдром разной степени выраженности.

При появлении хотя бы одного симптома, который может указывать на миоматозное поражение матки, необходимо безотлагательно обратиться за медицинской помощью для диагностики и своевременного принятия мер, направленных на борьбу с данным патологическим новообразованием. Так как промедление может стоить серьёзных проблем не только репродуктивной сферы женского организма, но и жизни в целом.

Классификация по МКБ

Фото: (название раздела)

Помимо вышеуказанных классификаций миома матки подразделяется также на подгруппы в соответствии с международной классификацией болезней. Что же это такое и что из себя представляет данная классификация? Для того, чтобы врачи всего мира могли ориентироваться в диагнозах и моментально обозначать нозологические формы заболеваний у пациентов, была введена международная классификация болезней, которая регламентирует и классифицирует все нозологические формы касательно человеческого организма в единый реестр. Каждому заболеванию в данной классификации присвоено свое имя - код. Данная классификация дорабатывается всемирной организации здравоохранения один раз в 10 лет. В настоящее время в медицинских кругах всего мира используются десятый вариант международной классификации. В состав кода каждой нозологической формы входит буква и цифра. Миома матки не стала исключением и также имеет свой шифр в представленной классификации.

Соответственно данной классификации лейомиома матки код по мкб 10 имеет следующий: D25.0 присвоен субмукозной миоме матки, D25.1 – интрамуральной ее локализации, а D25.2 – субсерозной миоме.

Симптомы

Симптомы болезни миома матки на ранних стадиях патологического процесса могут быть скрыты и не проявлять себя характерным образом. По мере роста патологического образования - миоматозного узла, клиника заболевания начинает нарастать. В зависимости от локализации миоматозного узла различают такие симптомы: при субсерозном образовании начинают проявляться симптомы, связанные с нарушением функции смежных органов, то есть с их сдавлением. Среди них выделяют запоры, клинику кишечной непроходимости, дизурические явления в виде учащенного мочеиспускания, болей при нём.

Интрамуральная миома матки может вызывать симптомы уже при больших размерах новообразования. Более явную симптоматику вызывают субмукозные миомы, которые растут в полость матки и деформирует ее. Клиническая картина выражается в появлении обильных менструаций, которые могут приобретать характер кровотечения, появлении дисфункциональных кровотечений, наличием признаков бесплодия, болевым синдромом разной степени выраженности.

Вследствие появления патологической потери крови возникают вторичное состояние, опасное для организма женщины – анемия (снижение уровня гемоглобина в крови).

Лечение

Миома матки: что это за болезнь, лечение

Миома матки, как мы уже разобрались, является доброкачественным патологическим состоянием женской репродуктивной системы. Ведущим провоцирующим фактором в росте и прогрессировании таких узлов является состояние гиперэстрогении – повышенного уровня фракций женских половых гормонов – эстрогенов. Поэтому основополагающие ветви терапии таких патологических новообразований – это снижение влияния данных стероидных факторов на матку вместе с ее опухолями. Небольшой процент миом матки являются зависимыми от прогестерона, соответственно, и лечения такие узлы должны получать иное.

Лейомиома матки: лечение

В схемах лечения присутствуют такие группы препаратов, как агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов, их антагонисты, препараты гормональных контрацептивов, внутриматочные гормональные спирали Мирена, которые на протяжении пяти лет каждый день выделяют определенную дозу гестагенного компонента – левоноргестрела. Миомы матки, которые прогрессирую под действием прогестерона, должны получать терапию, направленную на ингибирование влияния гестагенов на опухоли. Для этого применяются антипрогестины – мифепристон.

Видео : Миома матки, современный способ лечения

lechenie-matki.ru

Морфологические и иммуногистохимические особенности разных гистологических типов лейомиомы матки

На правах рукописи

Игнатова Виктория Евгеньевна

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗНЫХ ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ТИПОВ ЛЕЙОМИОМЫ МАТКИ.

14.00.15. - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2005

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Евгения Алтаровна Коган.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Г. А. Галил-Оглы доктор медицинских наук, профессор Л. В. Кактурский

Ведущая организация: Всероссийский онкологический научный центр

имени Н.Н.Блохина РАМН

Защита диссертации состоится «/¿Р» ¿¿¿РАСА* 2005г. В 14 часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.01 при Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (119992, Москва, ул. Малая Трубецкая, д.8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (Москва, Нахимовский пр., д.32).

Автореферат разослан 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

В.А. Варшавский

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность работы.

Лейомиома матки (Лм) - это истинная доброкачественная опухоль миометрия, что было доказано ее клинико-морфологическими особенностями и моноклональным происхождением (Towsend D.E., 1970). Распространенность Лм достигает 77% у женщин репродуктивного возраста, из них 15% Лм сочетается с гиперплазией эндометрия и 30 % - с аденомиозом (Бохман Я.В., 1995; Железное Б.И., Стрижаков А.Н., 1990). Лм может вызывать бесплодие, маточные кровотечения, нарушение функции тазовых органов и является одной из основных причин для гистерэктомии. Хирургическое лечение Лм признано основным патогенетически обоснованным методом лечения. По поводу Лм выполняется до 50-70 % оперативных вмешательств в гинекологических стационарах, из которых 60,9 - 95,5% приходится на радикальные операции, в том числе и в репродуктивном возрасте (2426,8%), когда предпочтительными должны быть органосохраняющие методы лечения. (Вихляева Е.М., Железное Б.И., Запорожан В.Н., 1997).

При выборе тактики лечения Лм в настоящее время практически не учитывается гистологический тип Лм. Одной из проблем является также то, что морфологические особенности Лм при гистологическом исследовании авторами оцениваются по-разному, в связи с чем в руководствах представлены различные классификации Лм. ВОЗ рекомендует выделять Лм, которую в русскоязычной литературе часто обозначают как простую или обычную Лм (Хмельницкий O.K., 1999), и ее гистологические варианты (клеточная, митотически активная, эпителиоидная,

миксоидная, атипическая Лм и липолейомиома и т.д.) (ВОЗ, 2003). Известно, что разные гистологические типы Лм обладают различным пролиферативным потенциалом, и вследствие этого могут требовать разного тактического подхода к лечению.

Механизмы роста и развития разных гистологических типов Лм сегодня изучены недостаточно. В то же время в литературе описана гормонозависимость Лм от эстрогенов и прогестеронов (Irwin J.C., 1991; Rein M.S., 1998; Wu J., 1995). В ряде работ установлена роль фактора роста фибробластов, сосудистого фактора роста, бета-трансформирующего фактора роста, тромбоцитарного фактора роста (ТцФР), эпидермального фактора роста (ЭФР), инсулиноподобного фактора роста 1 типа (ИПФР-1), фактора некроза опухолей и их регуляция гормонами в развитии и прогрессировании Лм (Anania В., 1998;. Guidice L.C., 1993; Kalmes A., 2000). В некоторых работах изучалась экспрессия онкомаркеров р53, Bcl-2, Bax, C-myc, Bad, маркеров пролиферации Ki67, PCNA, FAS рецептора и лиганда, уровень апоптоза в ткани Лм, прилежащего миометрия и эндометрия (Gao Z., 2002; Kevin D., 2000; Matsuo H., 1997). Однако остается неясным вопрос, с чем связан регресс Лм и каковы его молекулярные механизмы. В ранее проведенных исследованиях процессы клеточной гибели, гипертрофии и пролиферативная активность опухолевых клеток Лм не сопоставлялись, а апоптоз лейомиоцитов не изучался с учетом гистологического типа Лм (Shimomura Y., 1998; Vos S, 1994).

Целью настоящего исследования явилось изучение соотношения процессов пролиферации, гипертрофии и апоптоза лейомиоцитов, а также факторов их регулирующих, в разных гистологических типах Лм с использованием морфологического и иммуногистохимического анализа.

Для реализации цели поставлены следующие задачи:

1. Дать сравнительную морфологическую характеристику простой, клеточной и митотически активной Лм.

2. Изучить иммуногистохимию маркеров пролиферации (Ki67, PCNA), факторов роста (ЭФР, ЭФР-Р, ИПФР-1, ТцФР) и уровень экспрессии онкобелков (C-myc, Bcl-2) в простой, клеточной и митотически активной Лм.

3. Исследовать уровень апоптоза (ApopDETEK тест, экспрессию FAS рецепторов, Вах) в простой, клеточной и митотически активной Лм.

4. Сравнить соотношение процессов пролиферации, гипертрофии и апоптоза лейомиоцитов в простой, клеточной и митотически активной Лм.

5. Охарактеризовать механизмы увеличения размеров простой, клеточной и митотически активной Лм

Научная новизна.

В результате проведенного исследования показаны патогенетические и морфогенетические различия между простой, клеточной и митотически активной Лм. Установлено, что разные гистологические типы Лм характеризуются особенностями нарушения

процессов пролиферации, гипертрофии и апоптоза лейомиоцитов в опухолевых клетках, что обуславливает различия в механизмах их роста.

Простая Лм отличается преобладанием гипертрофии и апоптоза над их пролиферацией, что подтверждается высоким уровнем апоптоза (TUNEL-метод) и экспрессией проапоптотических факторов - Вах, Fas рецептора, на фоне низкой экспрессии маркеров пролиферации Ki67, PCNA и онкобелков С-тус и Вс1-2. Увеличение размеров такой опухоли, вероятно, является результатом ее вторичных изменений, а также пролиферации элементов стромы под влиянием ЭФР, ИПФР-1 и гипертрофии лейомиоцитов.

Клеточные Лм характеризовались самым низким уровнем апоптоза, экспрессией Вах и FAS рецептора среди всех типов Лм, на фоне средней экспрессии маркеров пролиферации Ki67, PCNA в опухолевых клетках. Тогда как уровни ЭФР и его рецептора, ИПФР-1 были максимальными по сравнению с другими типами Лм. Увеличение размеров клеточной Лм связано с выраженной гипертрофией и увеличением количества лейомиоцитов, вероятно, за счет удлинения срока их жизни.

Митотически активная Лм отличается преобладанием процессов пролиферации над апоптозом опухолевых клеток за счет высокого уровня Ki67, PCNA, C-myc, Bcl-2, ЭФР, ИПФР-1, особенно в клетках периваскулярных зон, что и является основным условием роста данной опухоли. Стромообразование, гипертрофия лейомиоцитов и удлинение сроков их жизни также могут вносить вклад в увеличение размеров митотически активной Лм.

Важную роль в механизме роста Лм играют стромально-паренхиматозные взаимоотношения. Было отмечено, что разные гистологические типы Лм отличаются составом и количеством стромы. В простой Лм обнаруживается зрелая по составу строма с преобладанием коллагеновых волокон и клеток фибробластического ряда, для которой характерны вторичные изменения. В клеточной Лм строма представлена соединительной тканью с небольшим количеством коллагеновых волокон и сосудов. В митотически активной Лм количество стромы меньше по сравнению с паренхимой, она менее зрелая, с признаками неоангиогенеза и наличием «зон роста» клеток фибробластического ряда и лейомиоцитов вокруг сосудов.

Было отмечено, что при сочетании Лм с аденомиозом и гиперплазией эндометрия происходит усиление процессов пролиферации в опухолевых клетках по ауто- и паракринному механизмам.

Данные морфологического и иммуногистохимического исследований позволили выделить группу основных патологических процессов, участвующих в росте Лм: гипертрофию, пролиферацию и апоптоз лейомиоцитов, стромообразование, а также вторичные изменения в опухолях. В разных типах Лм соотношение этих процессов различно. При этом усиление экспрессии ЭФР, ИПФР-1 приводит не столько к усилению пролиферации лейомиоцитов сколько к их гипертрофии.

Полученные результаты, показали, что при митотически активных и клеточных Лм, особенно при субмукозной локализации

опухоли, обильные кровотечения встречаются чаще, чем при простых Лм. При этом экспрессия гепарин-связанных факторов роста в них выше, чем в простой Лм, что, вероятно, может способствовать не только неоангиогенезу в ткани Лм и в эндометрии, но и местной гипокоагуляции, что приводит к обильным кровотечениям.

Практическая значимость работы.

Результаты исследования могут быть использованы при определении тактики ведения больных с лейомиомой и определения прогноза заболевания. Полученные данные могут служить патогенетической базой для создания органосохраняющего лечения, особнно у женщин репродуктивного возраста, направленного на ингибицию ангиогенеза, пролиферации, гипертрофии лейомиоцитов и усиления в них апоптоза.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Простая, клеточная и митотически активная Лм отличаются морфологическими особенностями строения и механизмами роста. Основные патологические процессы, участвующие в росте Лм это: пролиферация, гипертрофия и апоптоз лейомиоцитов, стромообразование и вторичные изменения в опухоли. В разных типах Лм соотношение этих процессов различно.

2. Рост Лм связан с экспрессией факторов роста (ИПФР-1, ЭФР, ТцФР), онкопротеинов C-myc, Bd-2, которые, судя по низкой экспрессии маркеров пролиферации Ю67 и

PCNA, подтверждающих доброкачественный характер опухоли, приводят не столько к пролиферации лейомиоцитов, сколько к их гипертрофии. Максимальный уровень маркеров пролиферации наблюдается в митотически активной Лм и определяет рост данного типа опухоли.

3. Разные гистологические типы лейомиом характеризуются особенностями апоптоза в клетках опухоли. Самый высокий уровень апоптоза лейомиоцтов выявляется в простой Лм. Наименьший уровень апоптоза - в клеточных и митотически активных Лм, что может способствовать удлинению жизни лейомиоцитов и в сочетании с относительно высокой пролиферацией накоплению клеток и росту опухоли.

4. Соотношение процессов пролиферации и апоптоза в простой, клеточной и митотически активной Лм различно, что позволяет сделать вывод о разных механизмах их роста. Увеличение размеров простой Лм, является результатом не только пролиферации опухолевых клеток, но и их гипертрофии под влиянием ЭФР, ИПФР-1, а также пролиферации элементов стромы и ее вторичных изменений. Рост клеточной Лм связан с гипертрофией и увеличением количества лейомиоцитов, вероятно, за счет удлинения срока их жизни на фоне относительно низкого уровня апоптоза. Митотически активная Лм

отличается преобладанием процессов пролиферации над апоптозом опухолевых клеток, за счет высокого уровня Ю67, РСМЛ С-тус, Вс1-2, ЭФР, ИПФР-1, особенно в клетках периваскулярных зон, что и является основным условием роста данной опухоли.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследований используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами по темам: «Повреждение и гибель клеток и тканей», «Процессы адаптации», «Мезенхимальные опухоли» на кафедре патологической анатомии ММА им. И.М. Сеченова, а также в лечебно-диагностической работе в клиниках ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация работы.

Апробация работы проведена 15 декабря 2004 года на заседании кафедры патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова. Результаты работы были доложены на 7 конгрессе Европейского общества клеточной патологии (апрель, 2001г., Франция), на конференции молодых ученых «Татьянин день» (январь, 1999г., Москва).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, из них статей в центральных журналах - 1, тезисов в материалах научных конференций - 4 и публикаций в зарубежных'изданиях -1.

Объем н структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, трех глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения), заключения, выводов и списка изпользованной литературы. Текст диссертации изложен на 130 страницах машинописного текста, иллюстрирован 4 таблицами и 29 рисунками, в том числе цветным и монтажами микрофотографий. Библиографический указатель включает 119 источников.

Содержание работы.

Материал и методы исследования.

Исследование проводилось на операционном материале (всего 75 наблюдений) кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета (зав. каф. - проф. Н.М. Побединский) и факультета последипломного образования на базе ГКБ № 40 (зав. каф. - член-кор. РАМН, д.м.н., проф. И.С. Сидорова) ММА им. И.М.Сеченова. По возрасту больные были разделены на 2 группы: 33 пациентки доменопаузального (от 18 до 51 года) и 32 женщины постменопаузального возраста (от 52 до 76 лет)(табл.1). Большинство больных (40 женщин) предъявляли жалобы на обильные и длительные менструации, приводящие к развитию посттеморрагической анемии. Сравнивались группы пациенток, у которых был отмечен быстрый рост миоматозных узлов, то есть увеличение размеров матки на 5 недель беременности менее чем за один год наблюдения, с группой без отмеченного роста. В 30 случаях у пациенток была диагностирована только Лм, у 11 женщин - в сочетании с гиперплазированным эндометрием, в 10 наблюдениях Лм сочеталась с аденомиозом и с гиперплазированным эндометрием; у 14

пациенток Лм сочеталась только с аденомиозом. В контрольную группу вошли 6 пациентов с изолированным аденомиозом и 4 пациентки с выпадением матки без патологии эндометрия и миометрия.

Таблица 1.

Характеристика материала исследования.

№ Группы Количество пациенток

сравнения Доменопаузаль-ного возраста (18-51 год) Постменопаузального возраста (51-76 лет) Всего

1 Простая Лм 6 18 24

2 Клеточная Лм 12 10 22

3 Митотически активная Лм 15 4 19

4 Контрольная группа 4 6 10

Всего 37 38 75

Изучался макропрепарат (удаленная матка и миоматозные узлы). Из каждой опухоли вырезалось от 2 до 5 кусочков, кроме того, исследовался прилежащий миометрий и ткань эндометрия. Проводилось гистологическое исследование парафиновых срезов с окрасками гематоксилином и эозином и пикрофуксином по Ван Гизону. Гипертрофия лейомиоцитов оценивалась по сопоставлению их размеров с размерами лимфоцитов, обнаруживаемых в препарате. Иммуногистохимические реакции ставились по общепринятой

методике с демаскировкой антигенов в СВЧ печи на серийных парафиновых срезах из лейомиоматозных узлов, миометрия и эндометрия женщин. В качестве первичных специфических антител использовались моноклональные антитела к Bcl-2 (DAKO), к Вах (Calbiochem), к C-myc (NOVOCASTRA), PCNA (NOVOCASTRA), ЭФР (Santa Cruz Biotechnology), ЭФР-Р (Santa Cruz Biotechnology), ТцФР (Calbiochem), Fas рецептор (DIANOVA), к Ki67 (DIANOVA), и моноспецифических сывороток ИПФР-1 (Pepro Tech EC LTD). При работе с антителами были подобраны рабочие концентрации: первичные антитела Вс1-2, Вах 1:80; C-myc, PCNA, ЭФР, ЭФР-Р, ТцФР, ИПФР-1 1:100; Ki67, FAS 1:50; вторичные антитела: мышинные 1:200. В качестве вторичных антител и визуализирующей системы применялся стрептавидиновый комплекс (LSAB KIT (DAKO)). Ставился отрицательный контроль реакции на срезах без специфических первичных антител. В качестве положительного контроля использовался мелкоклеточный рак легкого человека (с известной экспрессией маркеров). Результаты иммуногистохимических реакции для Вах, Bcl-2, C-myc, ЭФР, ЭФР-Р, ТцФР, ИПФР-1 оценивались в баллах полуколичественным методом по проценту окрашенных клеток. Оценка экспрессии Ki67 и PCNA проводилась путем подсчета процента окрашенных ядер на 3000 клеток. Апоптоз оценивали с помощью Tunel-метода in situ labeling hybridization (ENZO ApopDETEK Cell Death Assay System). Результаты апоптоза оценивались по проценту выявленных апоптозных телец на 3000 клеток с вычислением среднего арифметического и стандартного отклонения.

Проводился статистический анализ полученных результатов. Среднеквадратическая (стандартная) ошибка и доверительные интервалы средних арифметических величин оценивались по таблицам Р.Б. Стрелкова (1999г.). Уровень значимости доверительного интервала был взят р=0,05, при котором степень достоверности воспроизведения оцениваемого явления равняется 95%. Проводился корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции.

Результаты собственных исследований.

Проведено сравнительное исследование клинических, морфологических и иммуногистохимических особенностей простой, клеточной и митотически активной Лм.

Для установления гистологического типа Лм нами использовалась рекомендации ВОЗ 2003 г., где выделяется классическая Лм, которая в русскоязычной литературе часто обозначается как простая или обычная Лм, и ее гистологические варианты (клеточная, митотически активная, эпителиоидная, миксоидная, атипическая Лм и липолейомиома и т.д.)(табл. 1).

Простая Лм представлена хаотично переплетающимися короткими пучками гладкомышечных клеток с выраженными прослойками зрелой соединительной ткани, содержащей большое количество коллагенновых волокон. Лейомиоциты имеют вытянутую веретенообразную форму и более крупные размеры (гипертрофированы), по сравнению с миометрием контрольных групп. Строма представлена в основном фиброцитами и фибробластами, а также небольшим количеством сосудов, часто со

склерозированными стенками. Нередко отмечаются

микроскопические признаки вторичных изменений - отека, некроза и гиалиноза. Из 24 простых Лм рост отмечен в 12 случаях, в которых обнаруживается богатая строма и особенно выражены вторичные изменения.

Клеточные Лм построены из плотно расположенных и плохо контурируемых пучков гипертрофированных лейомиоцитов с большими гиперхромными ядрами вытянутой формы и слабо выраженной незрелой стромы. Строма опухоли в основном содержит сосуды и тонкие соединительно-тканные септы. Признаки атипизма клеток и фигуры митозов отсутствуют. Из 22 клеточных Лм рост отмечен в 11, ив них особенно выражены гипертрофия клеток и гиперклеточность. Проведенный анализ показал, что гипертрофия лейомиоцитов в клеточных Лм больше выражена, чем в других типах Лм, а также по сравнению с прилежащим миометрием.

Митотически активная Лм характеризуется наличием гипертрофированных лейомиоцитов и незрелой сосудистой стромы. В отличие от простой и клеточной Лм встречались фигуры митоза 510 в 10 полях зрения при большом увеличении (х400). При этом митотическая активность носит очаговый характер и выявляется в виде отдельных очагов пролиферации, локализованных, как правило, вокруг сосудов синусоидного типа, так называемых «зон роста», в которых хорошо различима только эндотелиальная выстилка, а мышечный и адвентициальный слои преобразованы в клеточные скопления (периартериолярные клеточные муфты).

В 1 возрастной группе (пременопаузы) преобладали митотически активные Лм (80%), во 2 возрастной группе

(постменопаузы) преобладали простые Лм (77%). Клеточные Лм встречались как в 1 (45%) так во 2 (55%) группах. Простые Лм были представлены в основном субсерозными и интрамуральными узлами, клеточные Лм - узлами различной локализации, митотически активные Лм - субмукозными узлами. В 30 Лм был отмечен быстрый рост опухоли. Количество узлов Лм в матке не имело корелляционной связи с гистологическим типом Лм.

Результаты морфологического исследования показали, что рост Лм может осуществляться за счет гипертрофии лейомиоцитов, пролиферации и апоптоза лейомиоцитов, а также стромообразования и вторичных изменений, накопления и удлинения жизни лейомиоцитов. В разных типах Лм соотношение этих процессов различно.

Увеличение размеров простой Лм происходит не столько за счет пролиферации лейомиоцитов, сколько за счет гипертрофии, и, в большей степени, стромообразования и вторичных изменений в опухоли. Строма простой Лм может считаться зрелой, так как содержит элементы зрелой соединительной ткани с большим количеством интерстициального коллагена. Эти данные согласуются с результатами исследований Г.И. Брехмана, А.А. Миронова (1986), которые объясняли, что коллагеновые волокна сдавливают капилляры, в результате чего происходит нарушение микроциркуляции, нарастание тканевой гипоксии и отек.

Процесс гипертрофии наиболее выражен в клеточных Лм. Высокая клеточность в клеточных Лм, вероятно, обусловлена накоплением клеток и удлинением их жизни.

Увеличение массы митотически активной Лм происходит за счет повышения пролиферативной активности клеток «зон роста» -

перицитов, фибробластоподобных клеток и единичных миоцитов вне сосудов, а также гипертрофии лейомиоцитов.

Пролиферативная активность по Ю67 и PCNA была невысока и отмечалась в основном в митотически активных и меньше в клеточных Лм (р=0,05) (рис.1а,б). При этом пролиферирующие клетки в основном располагались в периваскулярных зонах в основном в подкапсулярной зоне узла Лм. Следует отметить о несоответствии между количеством митотических фигур и уровнем маркеров пролиферации. В литературе этот факт объясняется тем, что клетки вступают в S фазу митотического цикла, который прерывается или растягивается во времени. И результатом такого незавершенного митоза могут быть многоядерные клетки или гипертрофированные клетки с очень крупным ядром. Учитывая локализацию Ю67 и PCNA положительных клеток можно предположить, что источником роста Лм являются очаги пролиферации из периадвентициальной ткани сосудов синусоидного типа («зон роста»), клетки которой обладают выраженной потенцией к дифференцировке в фибро- и миобласты, что подтверждается данными литературы. Различия уровней экспрессии С-тус и Вс1-2 в разных гистологических типах Лм, можно сделать вывод, что в простых Лм С-тус способствует апоптозу при относительно низком уровне Вс1-2, а в митотически активных и клеточных Лм -делению клеток при высокой экспрессии Вс1-2 (рис. 1г,д). В митотически активной и клеточной Лм имеется тенденция к повышению содержания ЭФР и его рецептора, ТцФР и ИПФР-1 по сравнению с простой Лм. При этом во всех гистологических типах Лм содержание факторов роста выше, чем в окружающем миометрии (р=0,05) (рис. 1 е,ж,з,и).

Полученные результаты о низкой пролиферативной активности опухолевых клеток в простой и клеточной Лм ставит вопрос, за счет каких процессов увеличивается размер опухоли под действием факторов роста. Проведенное нами исследование показало, что высокое содержание факторов роста в тканях Лм сочетается с развитием гипертрофии лейомиоцитов, что особенно выражено в клеточных Лм. Из литературы известно, что ЭФР, ИПФР-1 и ТцФР вызывают гипертрофию гладкомышечных клеток (Ь. УМег^етеп, 1997; М. Регге1а, 1994). На основании полученных нами данных и анализа литературы можно высказать предположение о влиянии факторов роста не только на миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток в Лм, но и, в большей степени, на их гипертрофию. Экспрессия ЭФР и ЭФР-Р, ТцФР и ИПФР-1 лейомиоцитами, а также клетками «зон роста» может свидетельствовать о существовании ауто- и паракринных механизмов регуляции гипертрофии клеток в Лм.

Таким образом в митотически активной Лм факторы роста способствуют пролиферации лейомиоцитов, которая сочетается с их гипертрофией, в клеточной - выраженной гипертрофии лейомиоцитов на фоне низкой пролиферативной активности, а в простой - пролиферации фибробластов и гипертрофии лейомиоцитов на фоне очень низкой пролиферативной активности.

Рис. 1. Молекулярно-биологические показатели пролиферации в разных гистологических типах Лм.

Полученные результаты, показали, что при митотически активных и клеточных Лм обильные кровотечения встречаются чаще, чем при простых Лм (Табл. 2).

Таблица 2.

Количество пациенток с кровотечениями в группах с разными гистологическими типами Лм.

№ Группы сравнения Количество пациенток с кровотечениями Всего

1 Простая 5(21%) 24(100%)

2 Клеточная 18(82%) 22(100%)

3 Митотически активная 17(89%) 19(100%)

4 Контрольная группа - 10

Всего 40(53%) 75(100%)

При этом апоптоз и экспрессия гепаринсвязывающих факторов роста в них выше, чем в простой Лм (рис. 1е,ж,и; 2а). Поэтому можно высказать предположение, что ЭФР, ТцФР не только способствуют неоангиогенезу в ткани Лм и в эндометрии, но и, вероятно, за счет повышения количества связанного гепарина, создают условия для местной гипокоагуляции, что приводит к обильным кровотечениям.

В результате проведенных исследований, установлено, что в разных гистологических типах Лм отличался и уровень апоптоза (рис. 2а). В клеточной и мистически активной Лм наблюдалось

достоверное снижение уровня апоптоза по сравнению с простой (р<0,05), тогда как в простой Лм отмечается наоборот, повышение апоптоза. Вероятно, повышение уровня апоптоза в простых Лм может объяснить их регресс. Снижение уровня апоптоза по сравнению с пролиферацией в митотически активных и клеточных Лм, по всей видимости, играет большую роль, наоборот, в их росте, за счет накопления опухолевых клеток. Полученные результаты согласуются с данными литературы, где указывается, что уровень апоптоза снижается при действии факторов роста, что, по всей видимости, и происходит в клеточных и митотически активных Лм.

Наши результаты показали, что экспрессия FAS рецептора в тканях Лм невысока и в разных типах уровни FAS рецептора различны. Имелась тенденция к более высоким показателям в простой Лм по сравнению с клеточной и митотически активной (рис. 2в).

Как показало проведенное нами исследование, экспрессия Вах отражает тенденцию к повышению апоптоза в простой Лм, и его снижении в клеточной и митотически активной Лм (рис. 26). Учитывая невысокую экспрессию Вс1-2 белка по сравнению с Вах в простых Лм, можно предположить, что в данном типе Лм довольно активно происходят процессы апоптоза, поэтому в них возможен регресс. Увеличение размеров простых Лм обусловлено в значительной мере вторичными изменениями и стромообразованием. В митотически активных Лм на фоне сниженной экспрессии Вах и высоким уровнем Вс1-2 и факторов роста, имеется нарушение регуляции апоптоза. Учитывая также наиболее активные по сравнению с другими типами Лм процессы пролиферации, можно предположить, что основную

роль в росте митотически активных Лм играет нарушение соотношения процессов пролиферации и апоптоза в пользу пролиферации. Тогда как в клеточных Лм уровень апоптоза по Вах самый низкий по сравнению с другими типами, уровень пролиферации ниже, чем в митотически активных Лм, и довольно высокий уровень факторов роста. Это подтверждает, что рост клеточных Лм происходит главным образом за счет гипертрофии лейомиоцитов.

Полученные результаты показали, что соотношение процессов пролиферации и апоптоза в простой, клеточной и митотически активной Лм различно. В простой Лм пролиферативная активность в лейомиоцитах была наименьшая, а уровень апоптоза максимальный по сравнению с клеточной и митотически активной Лм. Уровень апоптоза в клеточной Лм был наименьший, а пролиферации - средний по сравнению с простой и митотически активной Лм. Максимальная пролиферативная активность отмечалась в митотически активной Лм на фоне среднего уровня апоптоза.

При этом в простой Лм апоптоз значительно преобладает над пролиферацией, тогда как в митотически активной Лм пролиферативная активность лейомиоцитов сравнительно выше, чем апоптоз. В клеточной Лм имеется незначительное преобладание пролиферации над апоптозом.

Следовательно, разные гистологические типы Лм характеризуются особенностями нарушения процессов пролиферации и апоптоза в опухолевых клетках, что обуславливает различия в механизмах их роста.

□ контроль В Простая □ Клеточная В Миготчаски активная

Рис. 2. Молекулярно-биологические показатели апоптоза, Вах и FAS в разных гистологических типах Лм.

Таким образом, простая, клеточная и митотически активная Лм отличаются не только морфологическими особенностями, но и механизмами роста (рис. 3).

Рисунок 3. Механизмы роста простой, клеточной и митотически активной Лм.

Простая Лм характеризуется низкой пролиферативной активностью лейомиоцитов в сочетании с их гипертрофией и высоким уровнем апоптоза. Увеличение размеров простой Лм, вероятно, происходит за счет процессов гипертрофии, усиления стромообразования и вторичных изменений в опухоли. Относительно повышенный апоптоз в Лм свидетельствует о возможном регрессе опухоли.

Клеточная Лм характеризуется незначительным преобладанием процессов пролиферации опухолевых клеток над апоптозом. Увеличение размеров клеточной Лм связано с пролиферацией и гипертрофией лейомиоцитов, а также с их накоплением за счет удлинения сроков их жизни на фоне сниженного апоптоза.

Митотически активная Лм отличается значительным преобладанием процессов пролиферации над апоптозом опухолевых клеток, что и является основным условием роста данной опухоли. Стромообразование, гипертрофия лейомиоцитов и удлинение сроков их жизни также могут вносить вклад в увеличение размеров митотически активной Лм.

Выводы.

1. Разные гистологические типы Лм характеризуются патогенетическими и морфологическими особенностями, вследствие изменения соотношения процессов пролиферации и апоптоза в опухолевых клетках, что обуславливает различия механизмов их роста.

2. Данные морфологического и иммуногистохимического исследований позволили выделить группу основных патологических процессов, участвующих в росте Лм: пролиферацию, гипертрофию и апоптоз лейомиоцитов, а также стромообразование и вторичные изменения.

3. Рост Лм связан не только с пролиферацией, но и с гипертрофией лейомиоцитов, возникающих под действием факторов роста (ИПФР-1, ЭФР, ТцФР), онкопротеинов C-myc, Bd-2.

4. Простая Лм отличается преобладанием апоптоза над пролиферацией в лейомиоцитах. Увеличение размеров такой опухоли, вероятно, является результатом не только пролиферации опухолевых клеток, но и их гипертрофии под влиянием ЭФР, ИПФР-1, а также пролиферации элементов стромы и ее вторичных изменений.

5. Клеточная Лм характеризуется незначительным преобладанием процессов пролиферации опухолевых клеток над апоптозом. Увеличение размеров клеточной Лм связано с пролиферацией и гипертрофией лейомиоцитов, а также с их накоплением за счет удлинения сроков их жизни на фоне сниженного апоптоза.

6. Митотически активная Лм отличается значительным преобладанием процессов пролиферации над апоптозом опухолевых клеток, что и является основным условием роста данной опухоли.

Стромообразование, гипертрофия лейомиоцитов и удлинение сроков их жизни также могут вносить вклад в увеличение размеров митотически активной Лм.

7. Важную роль в механизме роста Лм играют стромально-паренхиматозные взаимоотношения. Было отмечено, что разные гистологические типы Лм отличаются составом и количеством стромы. В простой Лм - наиболее зрелая по составу строма с преобладанием коллагеновых волокон и клеток фибробластического ряда, что способствует развитию вторичных изменений. В клеточной Лм строма представлена в виде сосудов с незначительным количеством коллагеновых волокон, что способствует гипертрофии гладкомышечных клеток. В митотически активной Лм количество стромы меньше по сравнению с паренхимой и она менее зрелая с признаками ангиогенеза в виде «зон роста», которые и играют ключевую роль в росте данного типа Лм.

8. При митотически активных и клеточных Лм обильные кровотечения встречаются чаще, чем при простых Лм, что обусловлено более высоким накоплением в них гепаринсвязывающих факторов роста, вызывающих неоангиогенез и, вероятно, местную гипокоагуляцию.

9. При сочетании Лм с аденомиозом и гиперплазией эндометрия происходит усиление процессов пролиферации опухолевых клеток различных гистологических типов Лм.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Тугусова В.Е. Апоптоз и пролиферация при эндометриозе.//Материалы конференции Российского конкурса на лучшую научную работу студентов 1999 г. По разделу «Медицинские науки». -Москва, 2000, стр. 90-91.

2. Сидорова И.С., Коган ЕА, Унанян А.Л., Демура С.А., Тугусова В.Е. Соотношение ингибиторов и индукторов апоптоза и пролиферации в морфо- и патогенезе внутреннего эндометриоза и лейомиомы матки.// Журнал Медицинской Науки Армении. -Ереван, 2000, Том XL № 4, стр. 82-88

3. Сидорова И.С., Коган ЕА, Унанян А.Л., Демура С.А., Тугусова В.Е. Соотношение ингибиторов и индукторов апоптоза в морфо- и в патогенезе лейомиомы матки у больных с сочетанной патологией.// Материалы пленума Российской ассоциации врачей акушеров и гинекологов. - Ижевск, 2000, стр. 240-244

4. Tougoussova V Correlation between the process of cell proliferation and appoptosis in adenomyosis. //Analytical Cellular Pathology. -2001.-Vol. -22. № 1,2.-P.29.

5. Сидорова И.С., Коган ЕА., Унанян А.Л., Демура С.А., Тугусова В.Е. Сочетание миомы матки с внутренним эндометриозом. Клинико-морфологические особенности сочетанной патологии. // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». - Москва, 2003.

6. Сидорова И.С., Коган ЕА, Унанян А.Л., Демура СА, Тугусова В.Е. Молекулярные механизмы в патогенезе развивающейся миомы матки (особенности пролиферации, апоптоза, антиогенеза и стромообразования). // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». - Москва, 2003.

Отпечатано в ООО «Копиринг» Заказ.№2612 Тираж 100 экз.

V "

19 МАЙ ?005

medical-diss.com

Морфологическая характеристика миоматозных узлов (лейомиома) матки женщин в репродуктивном и постменопаузальном возрасте

Ключевые слова: лиоматозный узел, репродуктивный и постменопаузальный возраст

Лейомиома матки (ЛМ), как истинная доб­ро­­качественная опухоль миометрия, может усиливать свой рост под воздействием гор­мо­нов и факторов роста, а также подвергаться рег­рес­ссу после менопаузы, в связи с из­ме­не­нием соотношения процессов пролиферации и гибели опухолевых клеток [1].

Известно, что рост миоматозного узла, как и любой опухоли, определяется балансом меж­ду пролиферацией и смертью клеток [2]. При этом, как указывает ряд авторов, рост опу­холи может быть за счет как бурной про­ли­фе­рации, так и за счет недостатка гибели клеток [3].Цель нашего исследования заключается в изучении сопоставления процессов проли­фе­ра­ции и апоптоза в разных гистологических типах ЛМ.

 

Материал и методика. Исследование прово­ди­ли на материале лапаротомически удален­ных маток по поводу ЛМ (всего 43 наблю­де­ния).

 

Материал разделили на 2 группы: в первую вошли матки 14 женщин репродуктивного возраста от 20 до 45 лет, во вторую – матки 22 пациенток от 50 до 65 лет в постменопаузе. В контрольную группу вошли 7 случаев выпа­де­ния матки без патологии эндометрия и мио­мет­рия.

 

В 19 случаях была диагностирована только ЛМ, у 14 – ЛМ сочеталась с гиперплази­рован­ным эндометрием, а у 10 ЛМ сочеталась с аденоматозом и гиперплазированным эндо­мет­рием.

 

В исследовании использовали парафиновые срезы, окрашенные гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону. Гистологический вариант ЛМ определяли по критериям ВОЗ [4], согласно ко­то­рым выделяют классическую ЛМ (прос­тая или обычная), клеточную, митотически ак­тив­ную, эпителиоидную, миксоидную и ати­пи­ческую [5].

 

Результаты и обсуждение. При макроскопи­чес­ком исследовании ЛМ-разные узлы имели диаметр от 1,0 до 10 см и более. Преобладали узлы интрамуральной и субсерозной локали­за­ции. Лейомиомы были представлены как оди­ноч­ными, так и первичномножественными опухолями.

 

При микроскопическом исследовании, в 18 случаях определялась клеточная ЛМ, у 14– митотически активная ЛМ, 11– простая ЛМ. Во всех опухолях имелись морфологические признаки как гипертрофии, так и гиперплазии лейомиоцитов. Были отмечены также участки разного строения. Простая ЛМ отличалась ги­пер­трофией лейомиоцитов и хорошо развитой стромой, бедной сосудами, часто со вторич­ными изменениями в виде отека, некроза, вос­па­лительной инфильтрации, гиалиноза. Фи­гу­ры митоза отсутствовали.

 

Клеточная ЛМ ха­рак­­тери­зовалась сочетанием более выражен­ной гипертрофии опухолевых клеток с фор­ми­ро­ванием стромы, состоящей из сосудов сину­со­идального типа. Фигуры митоза от­сут­ство­ва­ли. Митотически активная ЛМ отличалась на­ли­чием большого количества фигур митоза лей­омиоцитов. Наиболее часто митотически активные лейомиоциты встречались в первой возрастной группе пременопаузы (70%). Во вто­рой возрастной группе постменопаузы встречались простые ЛМ (30%).

 

Следует отметить, что количество узлов ЛМ не имеет корреляционной связи с гистоло­ги­ческим типом ЛМ, чего нельзя сказать о ло­кали­зации узлов. Субсерозные узлы были представлены в основном простыми ЛМ, интра­муральные – простыми и клеточными, субмукозные – митотически активными.

 

Заключение. Как показало наше ис­сле­до­вание, различные гистологические типы ЛМ ха­рак­теризуются особенностями нарушения процессов пролиферации и гибели (апоптоза) в опухолевых клетках, что обусловливает раз­личия в механизмах их роста.

 

Простая ЛМ характеризуется более вы­со­кой пролиферативной активностью стромы по сравнению с паренхимой. Лейомоициты опу­хо­ли находятся в состоянии гипертрофии. Можно предположить, что простая Лм не столь­ко за счет пролиферации, сколько за счет ги­пертрофии клеток опухоли, а также выра­жен­ной стромой образования. Увеличение раз­меров простой ЛМ может быть обусловлено и вторичными изменениями в опухоли.

 

Клеточная ЛМ характеризуется примерно одинаковым уровнем пролиферации и гибели опухолевых клеток. Увеличение размеров кле­точ­ной ЛМ связано с гипертрофией и увели­че­нием количества лейомиоцитов, вероятно, за счет удлинения срока их жизни.

 

Митотически активная ЛМ отличается прео­бладанием пролиферации над гибелью опухолевых клеток, что является основным условием роста данной опухоли.Разные гистологические типы ЛМ разли­чаются также по составу стромы: в простой ЛМ строма наиболее зрелая, с преобладанием фиброцитов; в клеточной и митотически актив­ной ЛМ строма менее зрелая, с признаками ан­ги­огенеза.

 

Литература

 

  1. Коган Е.А., Игнатова А.Л., Унанян И.С., Арх. пат., 2005, N 4 с. 32-36.
  2. Хмельницкий О.К. Цитологическая и гис­то­ло­ги­ческая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб., 1999, с.272-274.
  3. Gao Z., Matsuo H., Wang I. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, Vol. 86, N11 p.5593-5599.
  4. Matsuo H., Maruo T., Samato T. Clin Endo­crinol. Metab., 1997, Vol.82, N1, p. 293-299.
  5. Tavassoli F.A., Devilee P. WHO Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press: Lyon, 2003.

www.med-practic.com